La Provincia del Manú La más despoblada del departamento, en cuya jurisdicción se encuentra el parque nacional del Manu, de rica fauna y flora; se estima que todavía existen numerosas comunidades nativas no contactadas. Su capital tiene el mismo nombre. El  Parque Nacional de Manu es una de las mayores unidades de su género en el País y una de las más grandes en la zona tropical Junto con la adyacente Zona Reservada del Manu y la Zona Cultural, constituye la llamada reserva de Biosfera del Manu que alcanza una extensión de casi dos millones de hectáreas, superficie comprable a la mitad del territorio Suiza. Desde tiempos inmemorables, las selvas de Cusco y Madre de Dios ejercieron una poderosa atracción sobre los pobladores de otras regiones. Ya en época pre- hispánica, repetidos intentos de denominación y ampliación de su frontera agrícola llevaron a los incas a aventurarse en los bosques tropicales.

En así como Tupac Inca Yupanqui, a fines del siglo XV, descubre el río Madre de Dios, conocido en este entonces como Amarumayo o río serpiente, y abre la ruta de ingreso hacia el oriente. Durante la época de la conquista son muchas las expediciones que movidas principalmente por la búsqueda de oro, ingresan a las selvas del sureste amazónico.
Mas tarde seria los misioneros evangelizadores quienes persistirían en el intento, fundando las misiones de San Luis del Manu (1908) y pantiacolla (1922). Ambas fracasaron, estableciéndose posteriormente la misión de Shintuya (1958), que perdura hasta el día de hoy en los márgenes del río Alto Madre de Dios

Provincia de Tambopata
Ubicada íntegramente en territorio selvático, abarca las cuencas de los ríos Tambopata, Madre de Dios, Las Piedras e Inambari; a lo largo de este último río existen lavaderos de oro, cuya explotación a dañado mucho a los ecosistemas adyacentes, debido a que el proceso de extracción implica el uso de mercurio, metal pesado, altamente contaminante.
Es la provincia de mayor actividad económica, pues en ella se encuentra la capital departamental, Puerto Maldonado. En su jurisdicción se encuentra la zona reservada de Tambopata – Candamo y el Parque Nacional Bahuaja Sonene. Otra actividad importante en la producción, aparte de la minería, es la extracción de castaña, de algunos árboles maderables y el cultivo de cacao, café, arroz y jebe.

Provincia de Tahuamanu
Esta provincia fronteriza con Brasil y su capital es Iñapari. Cuenta con una escasa infraestructura de servicios sociales y recibe fuerte influencia (Cultural y Económica) del País vecino.
Sus habitantes practican una elemental agricultura de subsistencia (arroz, maíz, yuca, plátano, frijol) y en determinados sectores la extracción de madera. Existen algunas tribus no contactados.